新大陆虽然是意大利人哥伦布发现的，但获利最大的却是西班牙人。西班牙作为最早在美洲大陆殖民的国家之一，在美洲拥有面积巨大的殖民地。
当哥伦布发现新大陆并且把这个消息带回欧洲之后，整个欧洲都沸腾了。而那个时代的西班牙作为海上强国，立刻就开始陆续在加勒比海和美洲沿岸设立据点并向内陆推进。
1519年西班牙人建立了哈瓦那并控制了加勒比海最大的岛屿古巴岛，同年登陆墨西哥并建立韦拉克鲁斯，并在巴拿马地峡南岸建立巴拿马城，开始侵入了南美太平洋沿岸地区。此后西班牙殖民者科尔蒂斯带兵深入内陆并于1521年征服了阿兹特克帝国。1533年印加帝国被皮萨罗征服，两年后西班牙人在秘鲁建立利马城并以此作为逐步控制南美其他地区的基地。
1534至1535年，西班牙开始北上并探索了北美新大陆的西岸地区，然后将之命名为加利福尼亚并开始逐步深入北美内陆。
同年，为了统治美洲大陆，西班牙开始在墨西哥城设立了第一个总督区——新西班牙总督区。
从1535年一直到1776年这二百四十多年的时间内，西班牙人一共在美洲大陆设立了四个总督区。
西班牙总督区，首府墨西哥城，管辖新西班牙（今墨西哥）、除巴拿马之外的中美洲及加勒比海诸岛。后来，随着西班牙人的势力不断深入到北美新大陆，后世美利坚的德克萨斯、新墨西哥、亚利桑那、加利福尼亚、内华达、犹他以及科罗拉多也并入到了新西班牙总督区的管辖范围内，后来连东南亚的菲律宾也成了这个总督区的管辖地。
秘鲁总督区，首府利马，管辖整个西属南美，也就是包括巴拿马地峡及南美除委内瑞拉外的全部殖民地。不过后来西班牙又在秘鲁总督区的基础上分出来两个总督区，秘鲁总督区管辖的范围相应的缩小了不少，只包括秘鲁和智利。
1717年，新格拉纳达总督区在秘鲁总督区的基础上成立，首府波哥大。这个总督区的领域相当于今天的巴拿马、哥伦比亚、厄瓜多尔和委内瑞拉。
1776年，拉普拉塔总督区从原秘鲁总督辖区中分出建立，首府布宜诺斯艾利斯。这个总督区的领土覆盖拉普拉塔平原大部分地区，包括今天的阿根廷、玻利维亚、巴拉圭和乌拉圭等国。
事实上，从西班牙王国在十六世纪初开始在美洲大陆建立殖民地以来，整个美洲大陆的西海岸几乎都是西班牙人的地盘，最北甚至到达了阿拉斯加……
不过和英国的殖民地不同，西班牙并不发展殖民地的加工业而只把其作为原料产地加以掠夺，所有西属美洲的特产和资源都会通过船只运回本土。
而在西班牙统治的几个世纪里，西属美洲的原住民不断遭到西班牙殖民者的驱赶和屠杀。同时，西班牙人从欧洲带来的病菌又多次引起瘟疫，使得原住民的人口大为减少。后来西班牙人为了开发新大陆的资源，诸如贵金属、蔗糖、棉花、烟草、咖啡、可可、染料等，又不得不从非洲引进大量的黑人奴隶来从事种植和开采，从而促成了兴盛一时的奴隶贸易。
可以说，在原本的历史时空中，西班牙人对于美洲印第安人犯下的罪恶才是最大的。相比之下，美利坚对于北美印第安人的大屠杀根本就不算什么。